Società Italiana di Biofisica e Biologia Molecolare

 

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Premio Chiara D’Onofrio “Giovani” • 2008

Beatrice Bodega

Beatrice Bodega si è laureata in Biotecnologie Mediche presso l’Università di Milano a luglio 2003 ed ha conseguito a dicembre 2006 il dottorato di ricerca in Biotecnologie applicate alle Scienze Mediche nella stessa Università, con una tesi dal titolo Genomica comparativa e Funzioname del locus della Distrofia Facio-scapolomerale. Da novembre 2006 ad oggi è assegnista di ricerca nel gruppo del Prof. Enrico Ginelli al Dipartimento di Biologia e Genetica per le Scienze Mediche a Milano.

Abstract
Il Complesso di Repressione Polycomb modella la struttura della cromatina del locus FSHD durante il differenziamento di cellule muscolari umane

La Distrofia Facio-scapolomerale (FSHD), la terza più comune forma di miopatia umana, è una malattia autosomica dominante associata nel 95% dei casi alla riduzione sotto le 11 unità di un macrosatellite del DNA (D4Z4) localizzato sul subtelomero q del cromosoma 4 (4q35.2), polimorfico nella popolazione generale (da 11 a 110 ripetizioni). Si ipotizza che la delezione dell’array di D4Z4 possa portare ad un consistente rimodellamento della struttura della cromatina della regione 4q, e di conseguenza ad una espressione aberrante dei geni ANT1, FRG1, ed FRG2 ivi mappati. Recentemente è stato osservato un progressivo deterioramento muscolare in topi trasgenici overesprimenti FRG1, ma non ANT1 e FRG2, supportando un modello nel quale la FSHD sia il risultato della overespressione di questo gene. La ipotizzata deregolazione dell’espressione dei geni mappati in 4q35 può anche essere spiegata come la perdita di un più complesso livello di organizzazione tridimensionale dei domini cromatinici nel nucleo interfasico. Abbiamo dimostrato che durante la miogenesi umana la regione contenente il repeat D4Z4 subisce un rimodellamento della struttura cromatinca che coinvolge il reclutamento sul DNA di proteine appartenenti al complesso Polycomb (YY1, Ezh2,) nei mioblasti e la loro perdita nei miotubi. Gli stessi eventi avvengono contemporaneamente sul promotore del gene FRG1, regolando la sua espressione. Abbiamo utilizzato ChIP, 3D immuno FISH e chromosome capture conformation come approcci complementari per descrivere la struttura della cromatina assunta dal locus FSHD durante il differenziamento muscolare, evidenziandone la sua peculiarità rispetto alla maggior parte dei tessuti umani. Questi risultati ci hanno permesso di proporre un modello di regolazione dell’espressione del gene FRG1 probabilmente alterato nei mioblasti derivati da pazienti FSHD a causa della delezione delle unità D4Z4.